Divulgación Científica IBMC

El pasado día 31 de enero presentó su tesis doctoral Imelda Ontoria Oviedo, quien bajo la dirección de los doctores Rosa Planells y Antonio Ferrer ha estudiado la interacción entre la proteína GABARAP (proteína asociada al ácido gamma-amino butírico tipo A) y el receptor modulador del dolor TRPV1 (receptor de potencial transitorio vanilloide). Imelda Ontoria comenzó su trabajo de tesis en el grupo de investigación de Rosa Planells en el Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia, donde se incorporó como investigadora en 2005 tras haber trabajado en el IBMC desde su creación, institución con la cual sigue manteniendo constantes colaboraciones a pesar de desarrollar su labor investigadora en la actualidad en  el Centro de Medicina Molecular Max Delbrück en Berlín.

Muy pocos días después de defender su tesis doctoral Imelda se incorporó al grupo de Regeneración y Trasplante Cardiaco del  Instituto de Investigación Sanitaria la Fe (Valencia) bajo la dirección de la doctora Pilar Sepúlveda, motivo por el cual le damos nuestra enhorabuena.

A continuación, la propia Imelda nos realiza un breve resumen de su trabajo de tesis.

Interacción de TRPV1 y GABARAP y sus efectos en la dinámica del receptor

El dolor es uno de los mayores problemas de salud que existen hoy en día, representando uno de los mayores retos para los profesionales del área sanitaria a la hora de encontrar los tratamientos más adecuados en cada caso. Un estudio realizado a nivel mundial por la OMS reveló que entre el 5% y el 33% de los individuos encuestados manifestaba padecer algún tipo de dolor de manera persistente (Gureje y col., 1998).

El receptor de potencial transitorio vanilloide 1, TRPV1, es posiblemente el termo-TRP del que mejor se conocen los mecanismos de activación, ya que está implicado en la aparición de hiperalgesia térmica y mecánica por lo que juega un papel fundamental en la fisiopatología de la transducción de dolor. TRPV1 es un canal catiónico no selectivo con alta permeabilidad a Ca2+ que se activa por temperaturas superiores a 42 ºC, compuestos químicos como capsaicina, pH ácido, etc.

El objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido la descripción de la interacción de TRPV1 con la proteína asociada al ácido gamma-amino butírico tipo A, GABARAP, mediante ensayos in vitro y ex vivo. En particular, se ha observado que la proteína GABARAP, asociada al citoesqueleto celular, aumenta la expresión del receptor TRPV1 y promueve la agrupación de receptores en la membrana plasmática en la línea celular HEK293, que expresa ambas proteínas a la vez que altera la apertura y desensibilización del canal.

La naturaleza de las agrupaciones observadas de TRPV1 ha sido investigada mediante la realización de ensayos que alteran las propiedades de la membrana plasmática, tanto eliminando el colesterol de la misma como alterando las propiedades del citoesqueleto.

Nuestros resultados muestran que si bien el secuestro y eliminación del colesterol de la membrana plasmática no afecta al aumento de TRPV1 inducido por la presencia de GABARAP ni altera sus cinéticas, la estabilización de la tubulina (una de las proteínas que constituye el citoesqueleto) con taxol (fármaco citostático empleado en los tratamientos de cáncer) produce un aumento de la expresión de TRPV1 en la superficie imitando así los resultados obtenidos cuando interacciona con la proteína de andamiaje GABARAP. Adicionalmente, el aumento en el número de neuronas que responden a capsaicina tras el tratamiento con taxol ha sido restituido tras el empleo del lipopéptido que revierte la exocitosis del receptor, DD04107, lo que implica que ese proceso se produce por un mecanismo de exocitosis regulada dependiente de Ca2+.

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En conjunto, nuestros resultados son consistentes con un modelo en el que la expresión de TRPV1 y su agrupación en la membrana plasmática están fuertemente influenciadas por la interacción con el citoesqueleto y sugiere que el síndrome de dolor agudo que se produce tras el tratamiento con taxol está asociado con el incremento del número de neuronas TRPV1 positivas.