Divulgación Científica IBMC

Francisco José Iborra, investigador del Centro Nacional de Biotecnología

Después de un periplo fuera de nuestro país que incluye dieciséis años en Oxford (ocho en la Sir William Dunn School of Pathology y otros ocho en el Instituto de Medicina Molecular), Francisco José Iborra, nacido en Sax en 1965, regresa de nuevo a España para incorporarse al Centro Nacional de Biotecnología en 2010. A su trabajo investigador aporta todo su bagaje en el ámbito de la diferenciación celular, que incluye un profundo conocimiento de la regulación de la expresión génica. Entre los factores implicados en estos procesos en los últimos tiempos está cobrando un gran protagonismo la mitocondria, lo cual supone un cambio de paradigma. La atención se desvía desde el núcleo de la célula al citoplasma, hacia esos orgánulos caracterizados por ser los máximos productores de la energía celular, donde Iborra tiene ahora su principal foco de atención.

P. ¿Cómo se produce el cambio de paradigma, del núcleo a la mitocondria, a lo largo de su carrera investigadora?

R. Durante todo este tiempo me he centrado en entender la base de la expresión génica, cómo la información que está en los genes se puede extraer y ser utilizada por el resto de la célula. Para ello siempre nos hemos estado enfocando en procesos nucleares, y seguimos haciéndolo, el núcleo sigue siendo la madre. Lo que pasa es que como  en nuestras poblaciones veíamos que cada célula estaba expresando una serie de genes diferentes, incluso cuando todas eran genéticamente idénticas. Empezamos a cuestionarnos cuál era la base de esa variabilidad, y entre las  posibles fuentes nos encontramos que las mitocondrias podrían estar jugando un papel. Por eso ahora estamos tratando de investigar dicho papel y cómo es de importante.

La línea sigue siendo la misma, el núcleo y cómo los genes se expresan en el núcleo, lo que pasa es que hemos encontrado un nuevo jugador en este juego, que es la mitocondria. De alguna manera pensamos que lo que está ocurriendo en el citoplasma, del cual forma parte la mitocondria, tiene un feedback, está dando una serie de mensajes al núcleo que van a actuar sobre la expresión génica. Esa es la idea.

P. Por lo visto el número de mitocondrias influye en multitud de procesos relacionados con la expresión génica. ¿Cómo abordan en el laboratorio un fenómeno tan complejo?

 R. Llegó un momento en el que la observación normal y directa llegó a su límite, y comenzamos hace unos años a tratar de explorar nuevas vías de investigación. Nos interesamos por una nueva disciplina un poco más holística que se llama Biología de Sistemas. Consiste en la generación de modelos matemáticos que te permitan captar la esencia de tu proceso y producir una serie de predicciones que de manera directa no serías capaz de poder generar. Utilizando esta aproximación llegamos a la conclusión de que la mitocondria podría desempeñar un papel en procesos importantes como puede ser la diferenciación celular.

 Nos pusimos manos a la obra y comenzamos a testar la hipótesis, cogimos células con más o menos mitocondrias. Utilizamos células madre de cordón umbilical, las que recomiendan congelar cuando tienes un niño, e hicimos el aislamiento de células con más y menos mitocondrias y miramos su potencial a la hora de poder regenerar las diferentes series hematopoyéticas. Vimos que las células con menos mitocondrias eran las que realmente eran células troncales (células madre), mientras que las que tienen más mitocondrias son las células que ya están más diferenciadas.

 Por eso pensamos que uno de los factores que actúa cuando una célula decide ir hacia una u otra estirpe celular va a ser la mitocondria, porque durante años se ha estado postulando que existía una serie factores estocásticos, azarosos, que se segregaban entre dos células hijas cuando se dividían, una se llevaba mucho y otro poco… Durante muchos años se ha estado buscando ese factor y nosotros hemos encontrado que la mitocondria se comporta de esa manera, es decir, se segrega de manera asimétrica y un poco al azar. Empezamos a testar y parece que cumple ese tipo de requerimiento. Por eso es una de las líneas donde estamos ahora enfocándonos un poquito, para ver el papel que juega en la diferenciación celular.

«Cuando Gallo y Montagnier descubrieron el virus del SIDA dijeron que en tres meses estaba todo solucionado»

P. Estos hallazgos son fundamentales para saber cómo funcionan las células madre, hoy en día un ámbito puntero en biomedicina…

R. Lo que te da conocer todos los jugadores en el terreno de juego es que te da acceso a puntos de control, puedes desarrollar, esto es especulativo, cócteles que activen o desactiven la mitocondria y de alguna manera tratar de influir en el proceso de diferenciación celular, el cual hoy por hoy no sabemos muy bien de qué manera la célula toma las decisiones de ir hacia un tipo o hacia otro. Conocer mejor cómo ese proceso está controlado y todos los interlocutores es importantísimo.

P. ¿Se atreve a hacer una predicción acerca de cuántos años necesitaremos para controlar los procesos de diferenciación relativos a las células madre?

R. Este terreno de la predicción es un poco arriesgado, recuerdo cuando hace unos años Robert Gallo y Montagnier descubrieron el virus del SIDA dijeron que en tres meses estaba todo solucionado… han pasado treinta años y todavía estamos así.

La terapia génica también iba a solucionarnos todos los problemas y seguimos sin tener solución. Así que la historia dice que las predicciones, nada, como los economistas. Se dice que somos muy buenos prediciendo lo que pasó ayer, pero prediciendo el futuro yo no me atrevería a dar una fecha. Yo creo que es importante tener ese conocimiento porque nos va a dar más puntos de control. Creo que con el tiempo llegaremos a eso, pero, hay tantos factores que no controlamos…

Para que te hagas una idea, el genoma humano pensamos que tiene un torno a 20.000-30.000 genes, cuando miramos las proteínas que ese genoma puede generar, estamos hablando de 300.000, diez veces más proteínas. Hay más información ahí. Entonces, tratar de descifrar cómo estas cosas se interrelacionan y cuáles determinan que se vaya a dar lugar a un tipo celular u otro, la tolerancia del sistema… Existen muchos factores que desconocemos, así que me parece muy aventurado ir por ese lado.

P. Un proceso muy complejo que va a requerir muchos esfuerzos para estudiarlo en profundidad…

R. Existe, aparte, otro tipo de problema muy gordo: como cada uno utiliza un sistema modelo diferente y unas aproximaciones diferentes, el tratar de comparar unos estudios con otros hace que la cosa sea muy complicada.

Además, existe lo que se denomina el factor laboratorio. Un experimento que repites veinte veces en un laboratorio tratas de repetirlo en otro y resulta que no sale igual. Puede ser por una pequeña contaminación en el agua, o el tipo de suero que has utilizado. Existen tantos factores desconocidos que pensamos que son irrelevantes que resulta que son muy relevantes… Y esas son cosas que siempre se nos escapan.

P. Y también existe el factor verano…

R. La temperatura ambiente es muy distinta en verano y en invierno. Aquí tenemos la sana costumbre de apagar por la noche la calefacción en invierno y el aire acondicionado en verano, así que ya te puedes imaginar lo que significa temperatura ambiente… Hay un montón de factores a los que no les damos importancia y luego son muy importantes para entender el detalle preciso. Así que por eso digo que hay muchas cosas que hacen que los ensayos sean no digo irreproducibles, sino, al menos, no comparables.

«Si ya sabes qué va a salir en un experimento, entonces, ¿para qué lo vas a hacer?»

P. ¿Qué factores podrían regular la densidad mitocondrial?

R. No se sabe, es una de las cosas que estamos intentando ver, la gente no se había planteado que pudiesen jugar ese papel. Cuando no te planteas para qué sirve una cosa no la estudias, por eso no existen datos en la literatura acerca de esto. Esta es una de las líneas que estamos investigando, qué factores son los que controlan que la mitocondria se segregue de manera asimétrica. En principio, en las células tumorales que tenemos en cultivo, parece ser que se trata de factores al azar, pero cuando estamos hablando de estas células troncales en el animal, a lo mejor no es un factor tan al azar. Por eso queremos saber cómo se controla ese proceso. Todavía no puedo decir quién lo controla ni cómo, pero es lo obvio: si tú controlas al controlador entonces tienes más control de la situación, valga la redundancia.

P. Una vez contestada la pregunta, la intención sería publicar la respuesta en una revista científica con el mayor índice de impacto posible.

R. La idea no es sólo ganar conocimiento, sino también captar recursos. Si no tienes recursos al final los problemas desaparecen, no porque se solucionen, sino porque se extinguen. Es lo que estamos viendo en esta época de crisis, que muchos laboratorios están teniendo que, prácticamente, cerrar.

En nuestro centro en un par de años, a 200 personas se les ha terminado el contrato y no se les ha renovado. Si somos entre seiscientas y setecientas personas, doscientas han desaparecido. Y estamos hablando de uno de los centros más productivos del CSIC. Llegué en época de vacas flacas.

Mitosis de células HeLa a punto de finalizar, en la cual se observa la distribución asimétrica de las mitocondrias (en verde). El número diferente de mitocondrias de cada una de las dos células hijas influirá en su comportamiento. Imagen de Pires das Neves et al., 2010.

P. Como hemos comentado, la investigación acerca del papel de la mitocondria supone un cambio de paradigma en cuanto a la diferenciación celular y la regulación de la expresión génica. ¿Ha encontrado resistencia a este cambio en la comunidad científica?

Sobre todo en la española, en la comunidad internacional no tanto. Yo en eso soy muy crítico, el problema que tenemos en este país en cuanto a los paneles es que no me parece que sean muy serios. Normalmente cuando te evalúan tienen que ser expertos en el área, y aquí los paneles no son expertos en el área, entonces vienen con algunas preguntas peregrinas, les respondes y luego ni te contestan. En ese sentido lo encuentro un poco deficitario. En este país una asignatura que no hemos resuelto es tomarse la ciencia en serio

En otros países, sin ningún problema. Hemos conseguido financiación europea para hacer unos experimentos de secuenciación masiva y entendieron perfectamente el proyecto y sin ningún problema.

Generalmente tenemos inercia a no creernos lo nuevo, pero por lo menos se debe conceder la oportunidad de poder explorar. Si todos hacemos el mismo experimento creo que no vamos a adelantar mucho. Por supuesto que hay experimentos que no van a salir, pero si ya sabes que va a salir, entonces, ¿para qué lo vas a hacer?

La idea de la ciencia es esa, testar nuevas ideas e hipótesis, y eso siempre conlleva un riesgo: que la hipótesis sea errónea, pero eso te permite aprender y enmendarla para seguir avanzando hacia nuevos sitios. Es así como funcionamos.

P. Entonces lo tiene usted un poco difícil en España.

R. Me aprovecho de mi red de colaboradores. De mis años en Inglaterra tengo un grupo de investigadores con los que colaboro muy directamente. Estaban antes en la universidad de Oxford y ahora están en el Imperial College de Londres. Son líderes mundiales en el ámbito de la diferenciación celular y son con los que estamos en estrecho contacto para testar estas hipótesis. La ciencia tiene que ser muy internacional, no debe responder a unas barreras geográficas. El conocimiento no puede estar enmarcado en cuatro paredes.

«Mantener la variabilidad en una población garantiza que sea más robusta y que pueda resistir mucho mejor las agresiones»

P. Uno de los conceptos con los que trabajan cuando estudian la regulación de la expresión génica es “ruido biológico”. ¿Cómo lo definiría?

R. Ruido biológico, como lo entendemos, es como variabilidad. Es el hecho de que tienes individuos que son genéticamente idénticos, pero cuando miras su fenotipo, lo que se ve,  observamos que son diferentes. Por ejemplo, dos gemelos univitelinos, que son genéticamente idénticos, cuando miras la huella dactilar, es completamente diferente, o cuando ves su comportamiento, también lo es.

Hay una serie de factores que no solamente están regulados por el genoma, y aunque ambos estén expuestos al mismo ambiente, van a responder de manera diferente. Esto es lo que se llama ruido biológico.

P. ¿Y qué ventaja tendría la existencia de este ruido biológico?

R. De alguna manera, mi interpretación, y la de muchos, es que una de las propiedades inherentes a los sistemas biológicos. Si no hubiera ruido biológico, aparte de ser muy aburrido, el problema que tendríamos es que cuando un individuo sufriese un estímulo lesivo, todos se morirían. Por ejemplo, imagina una población de células en cultivo a la que le metes una droga y solamente las células que están en fase de replicación son sensibles. Si tuvieras la población sincronizada y todas estuvieran en fase S (fase de replicación del ADN) todas las células se morirían, y eso sería un desastre para la población, mientras que si tú mantienes una variabilidad en el ciclo celular, unas cuantas en fase S, otras en mitosis…. Tan sólo las que estuvieran en fase S serían sensibles, mientras que el resto no sufriría daños. De alguna manera, mantener esa variabilidad garantiza que esa población sea más robusta y pueda resistir mucho mejor las agresiones.

Por otro lado, lo que nosotros estamos explorando es que esta variabilidad, también en el caso de células madre, te garantiza que las células puedan generar una población de células diferenciadas y unas células que sigan siendo células madre. Un poco eligiéndolo de manera al azar.

De modo que ese ruido, que durante mucho tiempo se ha visto como una cosa espuria y negativa, ahora estamos viendo que puede tener ventajas evolutivas. De hecho hay mucha gente que piensa que si algo se mantiene es porque tiene algún tipo de ventaja, o por lo menos no es deletéreo, perjudicial.

Mi maestro, Peter Cook, me decía que la evolución no es un ingeniero, sino más bien un inventor, va echando mano de lo que tiene… que si tiene un “hilico” aquí, que si tiene un pedazo de tubo… sería un poco tipo MacGyver, más que un diseñador.

Cuando te pones a mirar cómo está hecha la célula… Peter me decía: “Si yo fuera Dios no lo hubiese hecho de esa manera, porque hay formas mucho más eficientes de hacer las cosas”. En evolución parece ser que se va echando mano de todo lo que hay alrededor. Por eso no me parece tan insensato pensar que la mitocondria y el núcleo de alguna manera hayan estado relacionados. Si te pones a pensar, desde un punto de vista evolutivo, las dos cosas han surgido en el mismo momento. De alguna manera se han visto forzados a tener que  interaccionar. Lo que ocurre con esto es que saber la magnitud de esa interacción es donde está el nitty-gritty, el meollo de la cuestión.

«La envuelta del núcleo se creó para protegerse del bombardeo de transposones bacterianos»

P. Esto enlaza con la teoría endosimbionte: somos como somos (eucariotas) porque un día una bacteria entró en nuestras células y sus descendientes se convirtieron en nuestras mitocondrias.

R. En ese momento, esa bacteria lo que hizo fue bombardear con transposones, elementos móviles de ADN, al ADN del hospedador y lo que hizo la célula fue crear la envuelta nuclear para, de alguna manera, defenderse de ese bombardeo. Entonces esos transposones fueron los que dieron origen a lo que llamamos intrones, que son la parte de los genes que no van a dar origen a información que se traduce en proteína (y que requieren ser eliminados de la secuencia de ARN mensajero, el “albarán” de la información del gen para dar lugar a una proteína funcional, mediante un proceso llamado maduración del ARN o, en inglés, splicing).

Por eso nos gusta pensar que esta línea de evolución, de crear la mitocondria, conllevó la creación del núcleo para protegerse de los transposones, que crearon el splicing, y de alguna manera todo ha aparecido a la vez y ha estado coordinado. Esta idea no es mía, sino de Eugene Koonin, uno de los mejores biólogos moleculares en evolución. La propuso hace unos años. Yo soy un fiel creyente de esto, si se puede ser creyente en ciencia en algo…

P. Para ilustrar lo que ocurre a la hora de hacer ensayos con células individuales parafrasea de forma inversa a George Orwell en Rebelión en la granja “Todas las células son diferentes, pero algunas son más diferentes que otras”. ¿Nos hace una recomendación literaria?

R. Soy muy malo para recomendar. No soy un fiel amante de la literatura de ficción, sino que lo que más me gusta son los ensayos. Uno de los libros que más me ha fascinado en los últimos tiempos es uno de Malcom Gladwell que se llama Los fuera de serie, en inglés Outliers. Es muy bueno. Te explica todos estos personajes un poco divergentes, esta gente que es un poco rarita. De alguna manera, como yo creo que lo somos los científicos, aunque nos creamos muy normales, cuando nos comparamos con el resto de la sociedad… de normales, nada.

P. Orwell destaca por su temática distópica. Tal como están de difíciles las cosas, ¿no siente a veces que ya estamos en una distopía?

R. Respecto a esto no me atrevo a decir nada. La situación es tan sumamente complicada que creo que es mejor que me quede con mis células y trate de entenderlas. Si llego a comprender un poquito me daré con un canto en los dientes.

(Ángeles Gómez Martínez)

Si quieres ver el seminario que José Francisco Iborra impartió en el IBMC el pasado día 19 de abril lo tenemos en nuestro canal de YouTube