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Tesis Doctoral Elena Tristante Barrenechea


El pasado 13 de julio tuvo lugar la defensa de la tesis doctoral de Elena Tristante Barrenechea, bajo la dirección de Isabel Martínez-Lacaci y Carlos de Torre. Este trabajo, realizado en la Unidad de Investigación Traslacional en Cáncer del Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia, tiene por objetivo la mejora del tratamiento del cáncer colorrectal.

Lacaci, Tristante, de Torre

Identificación de biomarcadores de quimiorresistencia e invasividad para la mejora del tratamiento del cáncer colorrectal

     El cáncer colorrectal es un grave problema de salud pública en el mundo occidental. La cirugía junto con la quimioterapia como adyuvante han resultado efectivas en estadios de I a III. Hoy en día uno de los mayores problemas del uso de quimioterapia es la aparición de quimiorresistencia, donde los pacientes no responden a dicho tratamiento, por ello se planteó investigar posibles mecanismos de resistencia a uno de los fármacos utilizados en la clínica, Oxaliplatino con el objetivo de que pudiesen servir como marcadores . Para ello se utilizó un panel de líneas celulares de cáncer de colon y tumores de pacientes con cáncer colorrectal extirpados en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, a partir de los cuales se realizaron cultivos primarios. Al clasificar dichas líneas celulares y cultivos primarios en sensibles y resistentes comprobamos cómo aparecieron diferentes modelos de respuesta al fármaco en cuanto a la detección y señalización del daño en el ADN. Se comprobó cómo la presencia de determinadas mutaciones en dichas rutas (MRE11, TP53 y Chk2) hacía que fueran sensibles o resistentes a Oxaliplatino. Concretamente la mutación p.R273H en el gen TP53 podría impedir la correcta reparación del daño en el ADN causado por Oxaliplatino, a diferencia de la mutación p.S241F.

     Además se analizaron las mutaciones activadoras más frecuentes de KRAS, BRAF y PIK3CA, proteínas implicadas en cáncer, y no se pudo demostrar una asociación entre ellas y la respuesta a Oxaliplatino.

       Uno de los mayores problemas a la hora de la selección de pacientes que deben incorporarse a la terapia adyuvante es la clasificación de dichos pacientes en un determinado estadio. El paso clave que diferencia el estadio II, sin tratamiento adyuvante, del III, donde los pacientes son tratados, es la afectación de los ganglios linfáticos. En este trabajo se ha estudiado la proteína Anexina A2, implicada en invasión y migración celular tanto en líneas celulares como en cultivos primarios y en cortes histológicos de pacientes con cáncer de colon. Las líneas celulares con mayor capacidad de invasión y migración presentaron localización de Anexina A2 en la membrana celular. Por el contrario, las líneas celulares con menor capacidad de invasión y migración presentaron localización citoplasmática de Anexina A2. Además, se encontró una asociación significativa entre la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos cercanos y el número de células con tinción positiva con Anexina A2 en la membrana celular. Curiosamente, también se encontró una tinción membranosa en los nidos tumorales que invaden la lámina muscular en cortes histológicos de pacientes y una asociación significativa entre el número de células teñidas con Anexina A2 en la membrana celular y la presencia de tumor budding, es decir, grupos pequeños de unas pocas células en el borde del tumor invasivo con mayor tasa de crecimiento que el propio tumor y asociados con otros factores histopatológicos de peor pronóstico.

        Estos resultados podrían aplicarse tanto para evitar el desarrollo de resistencia a la quimioterapia, como para identificar nuevos criterios que mejoren la evaluación de los pacientes con cáncer de colon que se beneficiarían de una terapia adyuvante. Todo ello, facilitará el diseño de pautas más personalizadas tanto de tratamiento como de protocolo de seguimiento de dichos pacientes.

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21 julio 2015